Hücre ölümü normal bir yaşam olgusudur ve bununla ilgili araştırmalar, yaşam bilimleri alanında bir sıcak nokta olmuştur. Bir cümlenin farklı mekanizmalarından hücre ölüm modu da farklıdır, ortak hücre apoptozu, piroptoz, nekroz, çubuk ölümü vb. Bunlar arasında 2012 yılında adını alan yeni bir tür hücre ölümü yöntemi olan demir ölümü son yıllarda araştırmaların odak noktası haline geldi. Demire benzer şekilde, bakır da tüm canlı organizmalarda vazgeçilmez bir eser elementtir ve genellikle memeli hücrelerinde son derece düşük seviyelerde tutulur. Homeostatik mekanizmayı sürdürmek için eşiğin üzerindeki hücre içi bakır iyonu konsantrasyonları da sitotoksisite sergileyecektir.

Mart 2022'de Science dergisi, hücre ölümü teması altında lipoillenmiş TCA döngü proteinini hedefleyerek Copper-indüklenmiş hücre ölümü başlıklı bilimsel bir makale yayınladı ve ilk yazar, Broad Institute of Harvard ve MIT'nin Todd R. Golub ekibinden Peter Tsvetkov'dur. . Bu makalede, araştırmacıların bildirisindeki oluşum mekanizması, "bakır ölümü" (Cuproptosis) olarak adlandırılan hücre apoptozu, piroptoz, nekrotik apoptoz ve demir ölümünün bilinen kontrollü hücre ölümü modundan açıkça farklıdır.

Olguların, mekanizmaların ve hastalık modellerinin analizi yoluyla araştırmacılar, bakır ölümünün, bakırın trikarboksilik asit döngüsünün (TCA) lipo-asillenmiş bileşenlerine doğrudan bağlanması yoluyla gerçekleştiğini buldular. Bu, lipoillenmiş proteinlerin toplanmasına ve proteotoksik stresi ve nihayetinde hücre ölümünü tetikleyen demir-kükürt küme proteinlerinin kaybına yol açar.

Araştırmacılar ilk önce farklı bakır iyonofor yapılarına sahip 489 farklı hücre hattını test ettiler ve bakır iyonoforun, esas olarak hücre içi bakır birikimine bağlı olan hücre ölümüne neden olabileceğini gösterdiler. Bu ölüm modunun bilinen hücre ölümü modlarından etkilenip etkilenmediğini doğrulamak için araştırmacılar, hücre apoptozunun önemli bir faktörü olan BAXhe BAK1'i devirerek ve bilinen hücre ölüm modu inhibitörlerini (apoptozun kaspaz inhibitörleri, demir ölümü Ferrostatin) kullanarak hücreleri tedavi ettiler. -1, nekro boya-1'den nekrotizan apoptoza ve N-pankreatik sisteine ​​yanıt olarak oksidatif stres) ve bakır iyonofor kaynaklı hücre ölümünün ortadan kaldırılmadığını buldu. Bu, bakır iyonofor tarafından hücre ölümünün, bilinen hücre ölümü tarzından farklı bir mekanizma olduğunu düşündürür.

Bu arada araştırmacılar, mitokondriyal solunuma daha bağımlı olan hücrelerin, glikolitik bağımlı hücrelere göre bakır iyonu indükleyicilerine yaklaşık 1000 kat daha duyarlı olduğunu gözlemlediler. Mitokondriyal antioksidanlar, yağ asitleri ve mitokondriyal fonksiyonel ajanlarla tedavi, hücrelerin bakır iyonlarına duyarlılığını önemli ölçüde değiştirebilir.

Ek olarak, elektron taşıma zinciri (ETC) kompleksi inhibitörlerinin yanı sıra mitokondriyal piruvat alımının inhibisyonu, bakır kaynaklı hücre ölümünü azalttı, bunların hiçbiri demir ölümü üzerinde bir etkiye sahip değildi. Aynı zamanda, bakır taşıyıcı ile tedavi edilen hücrelerde trikarboksilik asit döngüsü (TCA) ile ilgili metabolitlerin miktarının değiştiği bulundu, bu da hücre ölümünün trikarboksilik asit döngüsü (TCA) aşamasında etkili olabileceğini gösteriyor.

Bakır ölümünün metabolik yollarını daha fazla araştırmak için genom çapında bir CRISPR-Case9 fonksiyon kaybı ekranı, FDX 1 dahil olmak üzere bakır iyonofor kaynaklı hücre ölümüyle ilişkili yedi gen tanımladı. Çalışmalar, anahtar faktörler olduğunda FDX 1 ve protein lipoilasyonunun doğrulandığını doğruladı. bakır iyonofor kaynaklı hücre ölümü. Fazla bakır, lipoillenmiş proteinlerin FDEX 1 kaybını teşvik ederek, protein lipoilasyon fonksiyonunun tamamen kaybolmasına ve hücre içi piruvat, A-kupro glutarat birikimine ve süksinat tüketiminin kaybına yol açar.

Genel olarak, ekip yeni bir tür hücre ölümü yöntemi keşfetti ve onu mevcut hücre ölümü yöntemlerinden ayırmak için bakır ölümü (Cuproptosis) olarak adlandırdı. Bakır ölümünün ana süreci, trikarboksilik asit döngüsü (TCA) döngüsünün lipoillenmiş bileşenlerini doğrudan bağlayan hücre içi bakır iyonlarının birikmesine bağlıdır, bu proteinlerin toplanmasına ve serbestleştirilmesine yol açarak trikarboksilik asit (TCA) döngüsünü bloke eder. proteotoksik stresi tetikler ve hücre ölümüne neden olur. Ekip ayrıca FDX 1'in bakır ölümünün ana düzenleyicisi ve protein asilasyonunun yukarı akış düzenleyicisi olduğunu ortaya çıkardı.

FDX 1 ve lipoillenmiş proteinlerin bolluğu, çeşitli insan tümörleri ile yüksek oranda ilişkilidir. Yüksek düzeyde lipoillenmiş protein içeren hücre dizilerinin bakır ölümüne karşı daha duyarlı olduğu doğrulandı. Bu bulgular, bakır iyonoforun bu tür metabolik özelliklere sahip kanser hücreleri için potansiyel bir terapötik olabileceğini düşündürmektedir.